Tumore al seno: come la rigidità dei tessuti rende il cancro invisibile al sistema immunitario

I risultati di uno studio guidato da Giannino Del Sal dell’ICGEB, dell’Università di Trieste e della Fondazione Istituto di Oncologia Molecolare (IFOM), sostenuto dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, rivelano che la proteina Pin1 collega la rigidità del tessuto tumorale alla capacità di eludere le difese immunitarie. Lo studio è stato pubblicato su Cancer Discovery, rivista dell’American Association for Cancer Research. Negli esperimenti di laboratorio, l’inibizione di Pin1 mediante farmaci già approvati ha reso i tumori «freddi» sensibili all’immunoterapia.

Trieste, 29 ottobre 2026 – La rigidità dei tessuti che circondano le cellule tumorali può aiutarle a sfuggire alla sorveglianza immunitaria. Un recente studio coordinato da Giannino Del Sal dell’Università di Trieste, dell’ICGEB e della Fondazione Istituto di Oncologia Molecolare (IFOM) ha individuato un possibile meccanismo alla base di questo processo. La rigidità dei tessuti favorisce l’accumulo di Pin1 nel nucleo, dove mantiene silenziate sequenze di DNA capaci di stimolare una risposta immunitaria.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Cancer Discovery, ha coinvolto ricercatori dell’IFOM e di centri italiani e internazionali. È stato reso possibile dal sostegno pluriennale della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro attraverso il programma AIRC «5 per mille» Metastasis as Mechanodisease, coordinato dal professor Stefano Piccolo dell’Università di Padova e dell’IFOM di Milano.

Tumori rigidi e «freddi»

In molti tumori, la matrice extracellulare – l’impalcatura che sostiene le cellule – si arricchisce di collagene e diventa particolarmente rigida. Questa condizione è spesso associata ai cosiddetti tumori immunologicamente «freddi», nei quali le cellule immunitarie sono scarse o poco attive e, di conseguenza, incapaci di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Queste caratteristiche possono contribuire alla scarsa risposta di tali tumori agli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che rimuovono i freni alla risposta immunitaria contro il cancro.

I ricercatori hanno scoperto che la rigidità favorisce l’accumulo di Pin1 nei nuclei delle cellule tumorali. Qui, la proteina contribuisce a mantenere compatta la cromatina – la struttura in cui è organizzato il DNA – e regola l’espressione degli elementi trasponibili: sequenze ripetitive di DNA presenti nel genoma, capaci di spostarsi, la cui riattivazione può generare segnali riconosciuti dal sistema immunitario.

Il DNA così prodotto si accumula nel citoplasma e attiva un sistema di allarme, la via cGAS-STING, che allerta il sistema immunitario. Questi elementi generano anche nuovi bersagli, chiamati neoantigeni, che i linfociti possono riconoscere. Il tumore passa quindi da «freddo» a «caldo».

Colpire Pin1 per rendere il tumore più visibile

Attraverso esperimenti su cellule umane in coltura e modelli preclinici, affiancati da analisi di campioni di pazienti e dati clinici, il gruppo di ricerca ha dimostrato che la perdita o l’inibizione di Pin1 riattiva alcuni elementi trasponibili, tra cui LINE1.

Questo produce due effetti. In primo luogo, il DNA si accumula nel citoplasma, al di fuori del nucleo, attivando il sistema di sorveglianza cellulare cGAS-STING. Questo sensore rileva la presenza di DNA in una sede anomala e stimola la produzione di interferoni di tipo I, molecole che contribuiscono a mobilitare le difese immunitarie. I tumori possono adottare diverse strategie per impedire l’attivazione di cGAS-STING e sfuggire così alla sorveglianza immunitaria. Lo studio ha individuato nella soppressione dell’espressione degli elementi trasponibili mediata da Pin1 uno di questi cruciali meccanismi di evasione.

In secondo luogo, la riattivazione degli elementi trasponibili favorisce la produzione di nuovi peptidi, piccoli frammenti proteici che i linfociti T possono riconoscere come estranei. Colpire Pin1 agisce quindi su due fronti: attiva segnali che richiamano le difese immunitarie e rende le cellule tumorali più riconoscibili. Nei sistemi sperimentali studiati, questi effetti erano accompagnati da una maggiore infiltrazione di linfociti nel tumore e da una riduzione delle componenti che sopprimono la risposta immunitaria.

Farmaci già disponibili migliorano la risposta all’immunoterapia

Nei modelli sperimentali preclinici di tumore al seno resistente all’immunoterapia, la perdita di Pin1 ha migliorato la risposta alle immunoterapie che rimuovono uno dei freni all’attività dei linfociti T. I ricercatori hanno quindi valutato l’acido all-trans retinoico (ATRA) e il triossido di arsenico (ATO), due farmaci capaci di inibire l’attività di Pin1 e già utilizzati nella pratica clinica per trattare la leucemia promielocitica acuta, un sottotipo di leucemia mieloide acuta. Negli esperimenti, la combinazione di ATRA, ATO e immunoterapia, senza chemioterapia convenzionale, ha migliorato significativamente il controllo della crescita tumorale.

Cosa significa per le pazienti

Le analisi dei campioni e dei dati delle pazienti confermano la rilevanza della scoperta: una maggiore attività di Pin1 era associata a un minor numero di cellule immunitarie nel tumore. Pin1 potrebbe quindi fungere anche da marcatore per prevedere la risposta al trattamento, un’ipotesi che dovrà essere verificata in studi clinici dedicati.

L’efficacia della combinazione di ATRA, ATO e anti-PD-1 senza chemioterapia convenzionale è stata finora dimostrata in studi sperimentali preclinici. «La possibilità di colpire Pin1 con farmaci già utilizzati nella pratica clinica offre un punto di partenza concreto per sviluppare questa strategia. Saranno tuttavia necessari studi clinici dedicati per valutarne sia la sicurezza sia i benefici per le pazienti con tumore al seno», ha dichiarato il coordinatore dello studio, il professor Giannino Del Sal.

Una prospettiva oltre il tumore al seno

La scoperta potrebbe riguardare anche altri tumori solidi. La fibrosi e la scarsa attività immunitaria sono caratteristiche condivise da diversi tipi di cancro. «Identificare Pin1 come collegamento tra queste due condizioni apre la possibilità di esplorare un bersaglio comune per superare la resistenza all’immunoterapia», ha concluso Del Sal.

Titolo dell’articolo scientifico: “Extracellular matrix stiffness controls Transposable Elements through Pin1 to promote immune evasion in breast cancer”

Data di pubblicazione: 28 ottobre 2026