Cancro al seno: come la rigidità dei tessuti rende il tumore invisibile al sistema immunitario

La rigidità dei tessuti che circondano le cellule tumorali può aiutare queste ultime a sfuggire alla sorveglianza del sistema immunitario. I risultati di un recente studio, coordinato da Giannino Del Sal dell’Università di Trieste, ICGEB e Fondazione Istituto di Oncologia Molecolare (IFOM), hanno individuato un possibile meccanismo alla base di questo processo. La rigidità dei tessuti favorisce l’accumulo della proteina Pin1 nel nucleo cellulare, dove mantiene silenziate sequenze di DNA in grado di stimolare una risposta immunitaria.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Cancer Discovery, ha coinvolto ricercatori dell’IFOM e di centri italiani e internazionali. È stato reso possibile grazie al sostegno a lungo termine della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, attraverso il programma AIRC «5 per mille» Metastasis as Mechanodisease, coordinato dal professor Stefano Piccolo dell’Università di Padova e dell’IFOM di Milano.

Tumori rigidi e «freddi»

In molti tumori, la matrice extracellulare – l’impalcatura che sostiene le cellule – diventa ricca di collagene e particolarmente rigida. Questa condizione è spesso associata ai cosiddetti tumori immunologicamente «freddi», nei quali le cellule immunitarie sono poco numerose o insufficientemente attive e, di conseguenza, non riescono a riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Queste caratteristiche possono contribuire alla scarsa risposta di tali tumori agli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che rimuovono i freni alla risposta immunitaria contro il cancro.

I ricercatori hanno scoperto che la rigidità dei tessuti favorisce l’accumulo di Pin1 nei nuclei delle cellule tumorali. In questa sede, la proteina contribuisce a mantenere compatta la cromatina – la struttura in cui è organizzato il DNA – e regola l’espressione degli elementi trasponibili: sequenze di DNA ripetitive presenti nel genoma, capaci di spostarsi e la cui riattivazione può generare segnali riconosciuti dal sistema immunitario.

Il DNA che ne deriva si accumula nel citoplasma e attiva un sistema di allarme, la via cGAS-STING, che richiama l’attenzione del sistema immunitario. Questi elementi generano inoltre nuovi bersagli, chiamati neoantigeni, che i linfociti possono riconoscere. Il tumore passa così da uno stato «freddo» a uno «caldo».

Agire su Pin1 per rendere il tumore più visibile

Attraverso esperimenti condotti su cellule umane coltivate in laboratorio e modelli preclinici, insieme all’analisi di campioni biologici di pazienti e di dati clinici, il gruppo di ricerca ha dimostrato che la perdita o l’inibizione di Pin1 riattiva alcuni elementi trasponibili, tra cui LINE1.

Questo fenomeno produce due effetti.

In primo luogo, il DNA si accumula nel citoplasma, al di fuori del nucleo, attivando il sistema di sorveglianza cellulare cGAS-STING. Questo sensore rileva la presenza di DNA in una posizione anomala e stimola la produzione di interferoni di tipo I, molecole che contribuiscono ad attivare le difese immunitarie. I tumori possono adottare diverse strategie per impedire l’attivazione di cGAS-STING e sfuggire così alla sorveglianza immunitaria. Lo studio ha identificato nella soppressione dell’espressione degli elementi trasponibili mediata da Pin1 uno di questi importanti meccanismi di evasione.

In secondo luogo, la riattivazione degli elementi trasponibili favorisce la produzione di nuovi peptidi, piccoli frammenti proteici che i linfociti T possono riconoscere come estranei.

Agire su Pin1 permette quindi di intervenire su due fronti: attiva segnali che richiamano le difese immunitarie e rende le cellule tumorali più facilmente riconoscibili. Nei sistemi sperimentali studiati, questi effetti sono stati accompagnati da una maggiore infiltrazione di linfociti nel tumore e da una riduzione delle componenti che sopprimono la risposta immunitaria.

Farmaci già disponibili migliorano la risposta all’immunoterapia

In modelli sperimentali preclinici di tumore al seno resistente all’immunoterapia, la perdita di Pin1 ha migliorato la risposta ai trattamenti immunoterapici che rimuovono uno dei freni all’attività dei linfociti T.

I ricercatori hanno quindi valutato l’acido all-trans retinoico (ATRA) e il triossido di arsenico (ATO), due farmaci in grado di inibire l’attività di Pin1 e già utilizzati nella pratica clinica per il trattamento della leucemia promielocitica acuta, un sottotipo di leucemia mieloide acuta.

Negli esperimenti, la combinazione di ATRA, ATO e immunoterapia, senza ricorrere alla chemioterapia convenzionale, ha migliorato significativamente il controllo della crescita tumorale.

Cosa significa per i pazienti

Le analisi dei campioni biologici dei pazienti e dei relativi dati clinici confermano la rilevanza della scoperta: una maggiore attività di Pin1 è risultata associata a una minore presenza di cellule immunitarie all’interno del tumore.

Pin1 potrebbe quindi rappresentare anche un potenziale marcatore per prevedere la risposta ai trattamenti. Si tratta, tuttavia, di un’ipotesi che dovrà essere verificata attraverso studi clinici specifici.

L’efficacia della combinazione di ATRA, ATO e anti-PD-1, senza ricorso alla chemioterapia convenzionale, è stata finora dimostrata esclusivamente in studi sperimentali preclinici.

«La possibilità di agire su Pin1 utilizzando farmaci già impiegati nella pratica clinica rappresenta un punto di partenza concreto per sviluppare questa strategia. Saranno tuttavia necessari studi clinici specifici per valutarne sia la sicurezza sia i benefici per le pazienti affette da tumore al seno», ha dichiarato il professor Giannino Del Sal, coordinatore dello studio.

Una prospettiva che va oltre il tumore al seno

La scoperta potrebbe avere implicazioni anche per altri tumori solidi. La fibrosi e la ridotta attività immunitaria sono infatti caratteristiche comuni a diverse tipologie di cancro.

«L’identificazione di Pin1 come elemento di collegamento tra queste due condizioni apre la possibilità di esplorare un bersaglio terapeutico comune per superare la resistenza all’immunoterapia», ha concluso Del Sal.

Extracellular matrix stiffness controls Transposable Elements through Pin1 to promote immune evasion in breast cancer. Cancer Discovery – DOI: 10.1158/2159-8290.CD-25-0942.

Dida immagine: Immunofluorescenza di un campione umano di carcinoma duttale infiltrante della mammella, colorato per il Collagene I (verde), Pin1 (magenta) e i linfociti T CD3 (giallo). I nuclei cellulari sono colorati in blu.